Advances in tofacitinib for juvenile idiopathic arthritisW3A知览论文网 W3A知览论文网
Yamei Li Rong ShuiW3A知览论文网 W3A知览论文网
Unit 61287 ofthe PLA First Hospital of Lanzhou University
W3A知览论文网 Abstract：Juvenile idiopathic arthritis is a common childhood arthritis with unclear etiology and high heterogeneity. It is an autoimmune disease. Tofacitinib, as a novel oral specific inhibitor of small molecule Janus kinases, mainly JAK1 and JAK3, has revolutionized the treatment of several skin diseases at different ages. Tofacitinib was approved in September 2020 for active polyarticular juvenile idiopathic arthritis 2 years of age and older by the United States Food and Drug Administration. There are relatively few applications in children with juvenile idiopathic arthritis , therefore evidence of safety, efficacy, and tolerability for use in children are limited. This article summarizes the progress of tofacitinib in the treatment of juvenile idiopathic arthritis in terms of mechanism of action, pharmacokinetic characteristics, clinical application and safety, so as to provide a reference for future multicenter clinical studies.W3A知览论文网 W3A知览论文网 Keyword：tofacitinib; juvenile idiopathic arthritis; mechanism of action; pharmacokinetic profile; clinical applications; safety;W3A知览论文网 W3A知览论文网
幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一类异质性很强的疾病，2019年，儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）基于循证方法对JIA进行了全新定义，将18岁前起病，持续6周及以上病程，并除其他疾病外所致的一组炎症性疾病界定为JIA[1]。他是最常见的儿童风湿性疾病，严重可致盲和关节残疾，甚至并发致死率较高的巨噬细胞活化综合征。JIA全球发病率约为1.6～23.0/10万，除与附着点炎症相关的关节炎外，其他亚型女性患病率高于男性[2]，预后因型别而异。目前，药物治疗主要包括非甾体抗炎药，改善病情抗风湿药（DMARD），糖皮质激素和生物制剂（包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、托珠单抗和利妥昔单抗等）[2]，但上述方法并不是对所有患者有效，且往往需要注射给药。近来，国外儿童风湿科医生开始探索使用口服小分子靶向药物托法替尼（tofacitinib，TOF），他最早获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于一线治疗无效的中至重度类风湿关节炎，随后，适应证扩大到银屑病关节炎和溃疡性结肠炎。目前TOF在JIA中的应用不断增多，不仅改变了治疗方法，也改善了治疗效果，但我国尚未有该药治疗JIA的报道。本文就近年来TOF治疗JIA的作用机制、安全性及临床实践进展进行综述。W3A知览论文网 W3A知览论文网
1 JIA的病因W3A知览论文网 W3A知览论文网
JIA不是一种单一的疾病，包括多种亚型，2001年国际风湿病学会联盟（ILAR）将JIA划分为7种亚型，2019年儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）更新标准，精简为全身型、RF阳性、附着点炎/脊柱关节炎相关、早发性ANA阳性、其他和未分类6种亚型[1]。JIA的病因尚未阐明，可能是环境、遗传易感性（表1）、免疫紊乱和感染等多因素共同作用的结果，目前没有明确的定论，倾向于环境（包括剖腹产和抗生素接触）[3]、感染（细菌、病毒等）等不良因素刺激多种抗原特异性途径，作用于具有遗传背景的人群，激活免疫细胞（T、B细胞），激活经典补体级联，通过直接损伤或分泌促炎细胞因子（包括IL-6、TNF-α等），自身抗体（ANA）触发机体异常免疫反应，引起自身组织（关节、内脏）的损伤；同时在JIA患者的外周血和滑膜液中发现B细胞亚群的改变，包括B细胞稳态改变、B细胞分化和B细胞活性增高，这进一步支持B细胞干预疾病发展[4]；也不排除患者在年幼时感染的致病原，作用于具有滑膜炎症的潜在遗传易感位点，导致残疾和疼痛[5,6]。W3A知览论文网 W3A知览论文网
表1 幼年特发性关节炎免疫遗传特征W3A知览论文网 W3A知览论文网
Table 1 Immunogenetic characteristics of juvenile idiopathic arthritisW3A知览论文网 W3A知览论文网
2 托法替尼治疗JIA的作用机制W3A知览论文网 W3A知览论文网
研究表明，Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活因子（STAT）信号通路异常是参与JIA发病的重要因素之一，JAK-STAT过度激活可导致炎性细胞浸润、关节软骨破坏，促进关节炎形成，严重可诱发畸形[11]。JAK为细胞内非受体酪氨酸激酶家族蛋白激酶的成员，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1为免疫、炎症、癌症等领域的靶点，JAK2为血液领域的靶点，JAK3为自身免疫领域的靶点[12]。当JIA患者发病，出现炎症标志物（CRP、ESR）和细胞因子（IL-6、TNF-α）升高等全身炎症体征时，表明JAK/STAT途径激活。运用TOF可有效抑制JAK1和JAK3的活性，干扰JAK-STAT信号通路，通过抑制炎症介质（包括IL-6等）的产生，抑制关节组织中STAT1依赖基因[5,13,27]，上调TGFβRI的表达抑制T细胞激活[14]，阻断细胞外促炎信号传递到细胞核，进一步影响DNA转录。此外，IL-6是引起sJIA关节损伤（关节炎）和全身症状（发热、贫血、血小板增多、生长发育受损、骨质疏松）的重要细胞因子，sJIA患者血清或关节液中IL-6 水平显著升高[15]，运用TOF能有效抑制此类炎症介质，从而缓解全身炎症及关节炎症。目前，其他亚型的作用机制仍在探索，值得注意的是[16]，使用TOF可致水痘带状疱疹病毒复活、巨细胞病毒感染，而病毒感染与巨噬细胞活化综合征（MAS）相关，因此，TOF一般不作为有MAS风险患者的治疗选择。W3A知览论文网 W3A知览论文网
3 托法替尼治疗JIA的药动学特征W3A知览论文网 W3A知览论文网
根据活动性pJIA患者的Ⅰ期、开放标签试验显示，TOF起效快，血浆浓度达峰时间（tmax）为0.5～1 h，清除率较高（＞18.4 L·h-1），清除半衰期约3 h，表观分布容积（Vd）随年龄减小而减少。每日2次给药后，在24～48 h达到稳态浓度[17]。TOF主要与白蛋白结合，蛋白结合率约为40%[18]。TOF在肝脏中70%被细胞色素P450（CYP）系统代谢，主要是CYP3A4酶，30%被肾脏清除[19]。TOF有2种剂型（5 mg片剂和1 mg·mL-1口服溶液），需要根据患者体重给药（表2）。W3A知览论文网 W3A知览论文网
表2 儿童（2岁以上pJIA）托法替尼推荐用法用量W3A知览论文网 W3A知览论文网
Table 2 Recommended usage and dosage of TOF in children(over 2 years pJIA)W3A知览论文网 W3A知览论文网
4 托法替尼治疗JIA的临床应用研究W3A知览论文网 W3A知览论文网
目前，TOF在儿童人群中的应用实例较少，1例13岁慢性关节炎伴难治性sJIA女孩，经非甾体抗炎药、糖皮质激素、甲氨蝶呤和依那西普治疗反应不佳，接受TOF[初始剂量2.5 mg 每日2次(bid)，2周后改为5 mg bid]治疗3个月后症状完全缓解，随访6个月未见疾病活动或不良反应[21]，提示TOF对难治性sJIA亦有一定疗效。然而，sJIA是一种罕见的儿童风湿疾病，并不是所有患者对同一药物均有反应，其疗效和安全性还需临床试验进一步评估。对此，KOSTIK等[22]开展了回顾性病例系列研究，对象扩大到24例（15例JIA），延长治疗时间（TOF治疗中位持续时间约1.9年），结果显示，4例sJIA患者经TOF与生物制剂（托珠单抗、卡那金单抗）联合治疗显效；1例严重pJIA（RF+）伴次全秃患儿，经TOF治疗后有显著的头发生长；仅1例ERA患者对TOF无反应。因此，对于不同亚型的JIA，接受TOF治疗，可能获得临床有效性。W3A知览论文网 W3A知览论文网
据报道[23]，1例2岁sJIA合并巨噬细胞活化综合征（MAS）男孩，出现肺部疾病，经生物制剂卡那单抗治疗发生严重过敏反应，在泼尼松龙、环孢素给药不变的情况下，改用TOF（3.2 mg bid），不再出现其他呼吸道症状，杵状指也有所改善。此个例报告提示，TOF和环孢霉素是治疗sJIA合并MAS的一种安全替代方案。另外，BAUERMANN等[24]报道了1例22岁女性，自2岁起患有JIA伴前葡萄膜炎，使用DMARD治疗仍不能控制反复活动性葡萄膜炎和双眼黄斑水肿，改用TOF（5 mg bid）治疗后，关节炎、葡萄膜炎和黄斑水肿得到控制，且无需再进行任何类固醇眼内植入治疗。由此表明，TOF可作为DMARD或眼内类固醇植入反应不佳特定病例的一种选择，这可能与TOF降低眼浸润细胞中IFN-γ及其转录因子T-bet的胞内表达有关[25]。基于sJIA发病过程中会偶发葡萄膜炎，为有效降低严重不良视觉预后，有必要增加眼科筛查频率。W3A知览论文网 W3A知览论文网
pJIA和oJIA是儿童风湿病中的常见病，多见关节受累、虹膜睫状体炎和间质性肺炎，大多数患者预后良好。为进一步评估TOF（5 mg片剂或1 mg·mL-1口服溶液bid）治疗pJIA的疗效和安全性，以及患者偏好性，RUPERTO等[26]开展了1项Ⅲ期临床试验（总周期为44周），第1个治疗期（18周）纳入225例患者，第2个治疗期（26周）纳入173例患者。结果表明，在18周结束时实现TOF治疗的患者病情改善超过30%；在第44周，TOF组患者的疾病发作率为31%，显著低于安慰剂组（55%）。说明TOF可有效控制pJIA的复发，快速降低疾病活动度，提高治疗应答率。长期低剂量糖皮质激素确实有助于保持疾病控制，降低如类风湿关节炎等的发作风险，但第二阶段的治疗中，较高的糖皮质激素使用率是否也会影响应答率值得思考[27]。VUKIĆ等[28]报道了1例16岁pJIA女孩，对多种治疗方案均不能得到有效控制，频繁复发，开始使用TOF后肌肉骨骼症状、炎症标志物和整体健康状况逐渐改善，不仅停用了全身糖皮质激素，而且多年来的手腕浮肿也首次消退。当患者出现全身炎症反应特征，包括炎症标志物（CRP和ESR）和细胞因子（IL-6和TNF-a）水平增高时，表明JAK/STAT途径的激活，此时使用JAK抑制剂TOF进行治疗，可获得良好的临床效果。1项研究观察了1104例JIA患者，结果显示pJIA（RF+）患者比其他亚型患者更不可能得到缓解，使用类固醇和生物制剂治疗更有可能出现更差的结果[29]。W3A知览论文网 W3A知览论文网
5 托法替尼治疗JIA的安全性W3A知览论文网 W3A知览论文网
通过JAK/STAT信号通路进行的免疫调节会带来与阻断该通路相当的副作用。TOF作为使用和研究较广泛的药物，常见上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、恶心和腹泻等不良反应，严重的不良事件可能包括严重感染（如肺炎、尿路感染），潜伏性结核或带状疱疹的重新激活，引发高血脂、胃肠道穿孔、原发性恶性肿瘤、淋巴组织增生性疾病等安全性问题[30]。体外实验发现TOF对抗病毒免疫有很强的抑制作用，但对抗菌免疫似乎没有影响，这些发现证实了为何使用TOF治疗的患者经常出现带状疱疹等不良事件[31]。I期试验期间报道了1例不良反应（疲劳），无需调整剂量或停药[17]。也有报道1例JIA病史的25岁女性，使用TOF（20 mg·d-1）治疗10 d后诱发掌跖脓疱样皮疹[32]。Ⅲ临床试验显示，接受TOF治疗的pJIA患者的药品不良反应类型与TOF已知的安全性特征一致，包括常见的头痛、腹泻，以及严重的感染、肺栓塞等不良反应，未发现新的潜在安全风险[25]。《2021年ACR幼年特发性关节炎治疗指南》指出[33]，建议在使用TOF前1～2个月，治疗后每3～4个月对患者全血细胞和肝功能进行1次监测，开始治疗1～2个月定期检测血脂水平。若出现淋巴细胞减少或严重的中性粒细胞减少（＜0.5×109L-1），血红蛋白水平异常（＜80 g·L-1或下降＞20 g·L-1），应立即停药。值得注意的是，英国药品和健康产品管理局（MHRA）建议有肺栓塞高风险的患者禁用TOF，美国方框也警告TOF会导致严重感染，如结核病、细菌、病毒等，可能导致住院或死亡，同时FDA还提示其增加严重心脏相关问题、恶性肿瘤及淋巴瘤风险[34]。然而，1项来自真实世界数据的证据支持接受TOF治疗的类风湿关节炎患者心血管风险不会增加，在具有心血管危险因素的类风湿关节炎患者中，TOF与心血管风险增加相关，但在统计学上不显著[35]。因此，儿童风湿科医生在决定使用TOF前，应权衡药品不良反应的发生风险，虽1项开放标签的长期扩展研究发现TOF的安全性可达7年[36]，但儿童长期服用TOF的安全性仍是一个值得进一步研究的重要课题。W3A知览论文网 W3A知览论文网
6 结语W3A知览论文网 W3A知览论文网
过去20年各类指南不断更新完善JIA的治疗方法，从非甾体抗炎药、糖皮质激素、改善病情抗风湿药、生物制剂到新的药物不断被研究及上市。TOF作为首个JAK抑制剂的靶向药物，被广泛用于免疫性疾病的治疗，其良好的耐药性和不俗的治疗效果，为风湿领域带来更多治疗选择与突破。理论上，免疫系统紊乱造成的自身免疫系统疾病均可考虑使用TOF，但还需科研人员开展更多的临床研究来验证其安全性和有效性。综上所述，由于该病高度的异质性，临床医生必须掌握JIA最新的概念、分型、治疗原则，熟悉各型的临床表现，合理选择不同的药物，采取正确的治疗方法，促进疗效，防止并发症。如sJIA是以固有免疫为主的自身炎症性疾病，早期诊断、及时治疗、选择正确的治疗方式、持续随访对sJIA疾病至关重要。特别是在制定治疗方案时，如果使用非甾体类抗炎药没有效果，或效果不完全时，难治性sJIA可考虑TOF治疗，或联合其他药物治疗（如IL-6等受体拮抗剂）。葡萄膜炎、MAS常并发于sJIA，及时有效的病情动态监测，是减少重症的主要影响因素，而TOF也可作为一种安全的替代方案。此外，针对pJIA和oJIA亚型，TOF可有效控制复发，改善全身炎症症状。W3A知览论文网 W3A知览论文网
与儿科人口相比，TOF应用于JIA其他亚型的研究规模还非常有限，且该药上市时间较短，临床经验相对不足，接受治疗的患者应定期监测任何严重感染的发展，如发生任何细菌、病毒、真菌或机会性感染，应立即停止治疗。由于接受治疗的大部分为儿童，特别是低龄儿童对疾病的表述不到位，因此，非常有必要告知家属潜在的不良影响和严重感染风险的增加，劝告家属谨遵医嘱、密切观察，并对其加强JIA的知识宣传教育，以及患儿的长期管理，针对满18岁的患者，建议将就诊信息转至成人风湿专科医院。最后，建议我国积极开展TOF治疗JIA的随机对照临床试验，增加与其他治疗药物的对比研究，进一步探索TOF在我国JIA儿童中的长期疗效和安全性。W3A知览论文网 W3A知览论文网
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