Ropeginterferon alfa-2b:A new drug for polycythemia veraz8Q知览论文网
ZHANG Fang LIU Jie SUN Tao-hua CHEN An-jinz8Q知览论文网
Department of Pharmacy,Qingdao Municipal Hospital Department of Drug Clinical Trials, Qingdao Municipal Hospital National MedicalProducts Administration Key Laboratory for Quaity Research andEvaluation of Tradtional Marine Chinese Medicine,Qingdao Instiute for Foodz8Q知览论文网
and Drug Control
z8Q知览论文网 Abstract：Polycythemia vera(PV) is a myeloproliferative neoplasm with various discomforts such as headache and pruritus, increase the risk of thrombosis and bleeding, and may develop into myelofibrosis and leukemia. In November 2021, the U.S. Food and Drug Administration(FDA) approved the first drug ropeginterferon alfa-2 b for newly diagnosed and initial treatment period PV. Ropeginterferon alfa-2 b is produced by covalent attachment of pegylated molecule directly to the N-terminal proline residue of recombinant proline-interferon alfa-2 b, with proven efficacy and long-term maintenance, well tolerated, and long dosing intervals. This article reviews the mechanism of action, pharmacokinetics, clinical studies and safety of ropeginterferon alfa-2 b.z8Q知览论文网 z8Q知览论文网 Keyword：polycythemia vera; interferon α; clinical trial;z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
真性红细胞增多症(polycythemia vera, PV)是一种骨髓及外骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms, MPN)[1],每年的发病率约为0.84/100 000[2]。血红蛋白升高，骨髓活检示红细胞、粒细胞和巨核细胞高度增生伴多形性成熟巨核细胞以及存在JAK2突变是PV的主要诊断标准[3]。PV患者易出现头痛、疲乏、瘙痒、注意力不集中及脾增大等症状[1,4],中位生存期约为13.5年[5]。PV目前仅有对症治疗措施，以低剂量阿司匹林预防血栓，通过静脉放血降低红细胞计数，以羟基脲和α干扰素(interferon-α,IFN-α)等进行降细胞治疗[1,6]。2021年11月，ropeginterferon alfa-2b(商品名：BESREMi)获美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准用于成人PV的治疗[7],是FDA批准的首个用于新发和初治阶段的PV药物。Ropeginterferon alfa-2b是一种聚乙二醇化-脯氨酸-IFN-α-2b[8],其分子式为C876H1376N232O260S9·(C2H4O)n (n=864～1 044),分子量约为60 kDa。本文对Ropeginterferon alfa-2b的作用机制、药代动力学、临床评价和安全性进行综述。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
1 作用机制z8Q知览论文网
IFN-α是PV患者降细胞治疗的一线药物[6],其作用机制尚未完全阐明。IFN-α与IFN-α受体结合，通过激活各激酶和信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription, STAT)启动下游信号级联。STAT蛋白可控制不同的基因表达程序并表现出各种细胞效应[7]。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
超过80%的PV患者存在JAK2 V617F突变[9],研究表明ropeginterferon alfa-2b能够抑制JAK2突变的人类原巨核细胞型白血病细胞系(UT-7)的增殖，同时不影响JAK2野生型UT-7的生长[10]。对PV患者的红细胞祖细胞进行体外治疗，ropeginterferon alfa-2b可以明显抑制内源性红细胞集落的生长[10]。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
2 药代动力学z8Q知览论文网
健康中国受试者[11]单次注射ropeginterferon alfa-2b 90 μg, 180 μg和270 μg后，峰浓度(maximum serum concentration, Cmax)均值分别为4.18,13.01和24.14 ng·mL-1;从0时到最终可定量时间点的血药浓度-时间曲线下面积(area under the serum concentration-time curve from time zero to the time of the last quantifiable concentration, AUC0–t)均值分别为956.8,3041和6983 h·ng·mL-1;平均达峰时间(time to reach maximum concentration, Tmax)在92.0～141.6 h, 平均消除半衰期(terminal half-life, t1/2)在77.6～129.5 h。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
健康日本受试者[12]单次注射ropeginterferon alfa-2b 100 μg, 200 μg和300 μg后，Cmax均值分别为(8.42±2.98),(35.21±11.19)和(41.40±15.47) ng·mL-1;AUC0–t均值分别为(1 445±879.7),(6 230±2 106)和(7 658±1 362) h·ng·mL-1;Tmax在108.1～110.7 h, t1/2在66.5～69.0 h。健康高加索人种受试者[12]单次注射的ropeginterferon alfa-2b 100 μg, 200 μg和300 μg后，Cmax均值分别为(4.491±3.588),(19.22±10.54)和(18.99±13.05)ng·mL-1;AUC0–t均值分别为(944.9±1 021),(3 534±2 759)和(3 933±3 336) h·ng·mL-1;Tmax在84.0～108.3 h, t1/2在52.1～111.8 h。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
由上述数据可见，在健康受试者体内，ropeginterferon alfa-2b的Cmax和AUC0-t随剂量增加呈非线性增加，ropeginterferon alfa-2b暴露量的增幅大于剂量的增幅。在相同剂量下，日本人的AUC0-t是高加索人的将近2倍，可见人种对ropeginterferon alfa-2b的药代动力学有一定的影响。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
PV患者每2周注射一次ropeginterferon alfa-2b, 剂量100 μg～500 μg, ropeginterferon alfa-2b的吸收速度常数约为0.12/d, 表观分布容积约为4.8 L,经2～5 d可达稳态Cmax,稳态Cmax、Cmin和AUC分别为 4.4～31 ng·mL-1,1.4～12 ng·mL-1和1011～7809 h·ng·mL-1。半衰期约为7 d, 清除率为1.7～2.5 L·h-1[7]。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
3 临床评价z8Q知览论文网
GISSLINGER等[13]开展了ropeginterferon alfa-2b的临床研究(PEGINVERA)。研究分为2个阶段，第一阶段进行最大耐受剂量探索。Ropeginterferon alfa-2b每2周给药1次。3例PV患者以最低剂量皮下注射1次ropeginterferon alfa-2b, 进行为期2周的耐受性观察之后，另3例PV患者根据上一剂量安全性数据进行剂量增加，并进行2周的耐受性观察。以此递增。研究过程中允许对已接受过耐受性观察的患者进行剂量递增。研究共纳入25例(每剂量组3例，1例患者因发生非药物相关性缺血而替换)患者，考察了50 μg, 100 μg, 150 μg, 225 μg, 300 μg, 360 μg, 450 μg和540 μg的耐受性，未出现剂量限制性毒性反应，即以540 μg为最大耐受剂量。第2阶段新纳入26例PV患者，与第1阶段共计51例患者。51例患者基线时平均年龄为56岁，所有患者均有JAK2 V617F突变，33%的患者在进入研究时正接受羟基脲治疗。基线时患者红细胞比容(hematocrit, HCT)、血小板计数(platelets, PLT)和白细胞计数(white blood cells, WBC)分别为(44.8±4.0)%、(457±187)×109 /L 和(11.8±5.2)×109 /L[7]。第2阶段，ropeginterferon alfa-2b的剂量从150 μg开始；若患者正接受羟基脲治疗，ropeginterferon alfa-2b的剂量则从100 μg开始，羟基脲在治疗的前12周内逐渐停用；第1阶段入组的患者以其已接受过的最高剂量开始。研究者每2周可对ropeginterferon alfa-2b的剂量进行递增，可递增剂量为225 μg、300 μg、400 μg和450 μg, 至血液学参数稳定时停止剂量递增。经过至少1年的治疗后，有28例符合条件的患者将给药间隔增加至每4周一次。研究持续7.5年，治疗持续时间的中位值为61个月，53%的患者完成了至少60个月的治疗。治疗期间ropeginterferon alfa-2b 的平均剂量为(237±110) μg。治疗12个月时，可评估的38例患者中有28例(74%)在未进行静脉放血的情况下，HCT可维持在45%以下；34例(89%)患者的PLT低于400×109 /L,35例(92%)患者的WBC低于10×109/L;总缓解率为82%,完全缓解率为29%[13]。整个治疗期间，达到完全血液学响应的患者为61% (31例/51例),反应持续时间的中位值为14.3个月。80%(41例/51例)的患者达到了仅基于HCT、PLT和WBC的血液学响应。该反应持续时间的中位值为20.8个月[7]。入组时，患者JAK2 V617F突变负荷量中位值为41%,至第50周时显著下降至25%。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
一项Ⅱ期临床研究[14]比较了标准疗法和标准疗法基础上加用ropeginterferon alfa-2b的有效性和安全性。研究纳入年龄小于60岁且无动脉或静脉血栓史的低风险PV患者。患者1∶1随机接受标准疗法，即静脉放血(每次300 mL)和低剂量阿司匹林(每日100 mg)或试验疗法，即在标准疗法的基础上加用ropeginterferon alfa-2b(100 μg, 每2周皮下注射)。主要疗效指标为治疗12个月时HCT中位值<45%且未发生疾病进展。疾病进展包括进行性有症状的血小板增多，进行性白细胞增多以及任何血管或大出血并发症。结果显示，标准疗法组和试验疗法组分别有60%(30例/50例)和84%(42例/50例)的患者实现主要疗效指标(P=0.0075);标准疗法组患者PLT和WBC较基线无明显变化，可触及脾肿大的患者由入组时的16例下降至14例，试验疗法组PLT由620×109/L下降至350×109 /L,WBC由11.8×109 /L下降至7.0×109 /L,可触及脾肿大的患者由19例下降至11例；标准疗法组有8%的患者发生疾病进展，试验疗法组的患者均未发生。标准疗法组和试验疗法组JAK2 V617F突变负荷量较基线分别改变了1.03%和-10.43%,且试验疗法组有16%的患者JAK2 V617F突变负荷量下降超过40%。标准疗法上加用ropeginterferon alfa-2b对于低风险PV患者有益。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
一项Ⅲ期临床研究[15]比较了羟基脲和ropeginterferon alfa-2b的有效性和安全性。研究纳入年龄大于18岁且诊断为早期PV(未接受过降细胞治疗或羟基脲治疗史少于3年)的患者。研究分为两部分，第一阶段(PROUD-PV),患者1∶1随机接受ropeginterferon alfa-2b或羟基脲治疗。ropeginterferon alfa-2b起始剂量为100 μg, 每2周一次皮下注射；羟基脲口服，起始剂量每日500 mg。药物剂量增加至无需静脉放血的情况下HCT<45%,且PLT和WBC维持正常(PLT<400×109 /L,WBC <10×109 /L)。主要疗效指标为治疗12个月时达到完全血液学响应且脾大小正常。完全血液学响应是指3个月内未进行静脉放血的情况下HCT<45%,且PLT和WBC维持正常。完成PROUD-PV的患者可选择进入第二阶段(CONTINUATION-PV)。在PROUD-PV中接受ropeginterferon alfa-2b的患者维持原治疗，接受羟基脲的患者则由研究者决定采取最优疗法(对照组),可选择羟基脲、传统IFN-α以及除了ropeginterferon alfa-2b以外的其他聚乙二醇化IFN-α、阿那格雷等目前可用的各种疗法。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
PROUD-PV中，ropeginterferon alfa-2b组和羟基脲组实现主要疗效指标的患者分别占21%(26/122)和28%(34/123),ropeginterferon alfa-2b未达到非劣效性标准；ropeginterferon alfa-2b组和羟基脲组达成完全血液学响应的患者比例相近，分别为43%和46%。CONTINUATION-PV中，ropeginterferon alfa-2b组在12个月至24个月期间响应逐步增加，而对照组自12个月后响应开始下降。至36个月，ropeginterferon alfa-2b组和对照组达成完全血液学响应的患者比例分别为71%(67/95)和51%(38/74),差异有统计学意义(P=0.012);ropeginterferon alfa-2b组和对照组达成完全血液学响应且疾病负担(即脾肿大，微血管功能障碍，瘙痒和头痛等症状)改善的患者分别占53%和38%,有显著差异(P=0.044);ropeginterferon alfa-2b组响应持续时间更长，ropeginterferon alfa-2b组和对照组保持完全血液学响应的患者比例分别为39%和15%(P=0.0011)。ropeginterferon alfa-2b组JAK2 V617F突变负荷量由基线时的42.8%下降至19.7%,对照组则由42.9%下降至39.3%(P<0.0001),ropeginterferon alfa-2b长期用药疗效良好。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
4 安全性z8Q知览论文网
在PEGINVERA研究[13]中，接受ropeginterferon alfa-2b治疗的患者中，以下不良事件(adverse events, AEs)发生率超过20%:瘙痒，关节痛，疲劳，头痛，腹泻，流行性感冒样疾病以及眩晕。以下AEs发生率超过10%:鼻炎或鼻咽炎，恶心，食欲缺乏，发热，肌肉疼痛，脱发，寒战，体质下降，注射部位反应，白细胞减少，血小板减少，γ-谷氨酰转移酶升高，四肢疼痛，多汗和盗汗。研究中出现的所有与药物相关的AEs均为已知的IFN-α相关反应。在PROUD-PV和CONTINUATION-PV研究[15]中，接受ropeginterferon alfa-2b治疗的患者中以下AEs发生率超过10%:血小板减少，白细胞减少，γ-谷氨酰转移酶升高，疲劳，谷丙转氨酶升高，贫血，谷草转氨酶升高，头痛，关节痛，头晕。治疗相关AEs的发生率ropeginterferon alfa-2b与对照组相近。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
与其他IFN-α类似，ropeginterferon alfa-2b可导致神经精神反应，内分泌毒性，心血管毒性等。接受过ropeginterferon alfa-2b治疗的178例患者中有17例出现抑郁、抑郁症状、情绪低落等反应；发生了8例甲状腺功能亢进、7例甲状腺功能减退和5例自身免疫性甲状腺炎/甲状腺炎[7];与ropeginterferon alfa-2b相关的心血管毒性有2例。IFN-α药物还可能导致超敏反应(例如荨麻疹、血管性水肿、支气管收缩等)、胰腺炎、结肠炎、肺毒性(可能表现为呼吸困难、肺炎、肺动脉高压等)、眼科毒性(例如视网膜病变、出血、脱离等)、高脂血症、牙齿和牙周毒性、皮肤毒性等，在使用过程中应予以关注。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
5 讨论z8Q知览论文网
PV严重影响患者生活质量，威胁患者生命，目前尚无法根治，只能采取对症治疗和预防措施。Ropeginterferon alfa-2b对PV疗效确切并能长期维持，耐受性良好，能显著降低患者JAK2 V617F突变负荷，与其他IFN-α相比给药间隔时间长，更易被患者接受，为患者提供了新的选择。此外，Ropeginterferon alfa-2b可用于乙型病毒性肝炎[16]、丙型病毒性肝炎[17]的治疗，对新型冠状病毒肺炎也呈现出疗效[18],未来发展值得关注。z8Q知览论文网 z8Q知览论文网
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