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药学论文
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二氢卟吩衍生物的合成及其光动力敏化效应研究

发布时间：2021年12月22号，星期三快速评论

摘要：目的合成系列二氢卟吩衍生物，并测定其光动力敏化效应。方法以脱镁叶绿酸-a为原料，经氧化开环、脱羧、酯化等多步反应制备二氢卟吩衍生物，并采用紫外分光光度法测定其对NADPH氧化作用的光动力敏化效应。结果共合成了8个二氢卟吩衍生物，其结构经1HNMR、13CNMR图谱进行确证。光动力敏化效应测试结果表明：化合物均表现出较好的光动力敏化效应，其中，化合物Ⅴ、Ⅶ的光动力敏化效应最强。结论文中结果为后续二氢卟吩类化合物光动力敏化效应的研究奠定了基础。

关键词：光动力疗法二氢卟吩合成脱镁叶绿酸-a 核磁共振波谱光动力敏化效应还原型辅酶Ⅱ 紫外分光光度法

Synthesis of chlorin derivatives and their photodynamic sensitization effects study

YING Wen WU Songlin HUANG Shuai ZHOU Xianli

School of Life Science and Engineering,Southwest Jiaotong University;

Abstract：OBJECTIVE To synthesize a series of chlorin derivatives and investigate their photodynamic sensitization effects.METHODS The chlorin derivatives were synthesized from pheophorbide-a through oxidative ring-opening, decarboxylation and esterification reaction, and their photodynamic sensitization effects on the oxidation of NADPH were determined by ultraviolet spectrophotometry.RESULTS Eight chlorin derivatives were synthesized and their structures were confirmed by 1HNMR and 13CNMR.The test of photodynamic sensitization effects showed that all of those showed moderate photodynamic sensitization effects, among which compounds 5 and 7 showed the strongest photodynamic sensitization effects.CONCLUSION The result lays a foundation for potential further study on the photodynamic sensitization effect of chlorin derivatives.

Keyword：Photodynamic therapy; Chlorin; Synthesis; Pheophorbide-a; NMR spectrum; Photodynamic sensitization effect; NADPH; Ultraviolet spectrophotometer;

光动力疗法(PDT)为一种新型、高效的肿瘤治疗方法，其原理是光动力敏化作用，即光敏剂在光照激发下吸收能量跃迁到激发态，激发态的光敏剂又将能量传递给周围介质中的分子氧，形成单线态氧(1O2)及OH、O2-、H2O2等活性氧物质，并与生物分子中的氧化敏感基团作用，导致其氧化失活，最终引起肿瘤细胞死亡[1]。二氢卟吩类光敏剂以其在近红外区650～800 nm内有强吸收、活性氧量子产率高、肿瘤选择性好、细胞暗毒性低等适合PDT的特性成为了备受关注的对象[2]。现以脱镁叶绿酸-a为原料合成了8个具有典型二氢卟吩结构的二氢卟吩甲酯衍生物，合成路线见图1。并参考文献方法，以正在进行Ⅱ期临床试验的焦叶绿酸己醚(HPPH)为阳性对照，测定了8个二氢卟吩甲酯衍生物对还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的氧化作用的光动力敏化效应[3-4]。

1 实验部分

1.1 仪器与试药

400 MHz核磁共振波谱仪(美国Varian);MW-GX-660/1300mW型660 nm多模光纤耦合激光器(上海熙隆光电科技有限公司);UV-9000S型紫外分光光度计(上海精密仪器仪表有限公司);所用试剂为分析纯或化学纯。

图1 目标化合物的合成路线

1.2 方法与结果

1.2.1 化合物Ⅰ的制备

取1 g脱镁叶绿酸-a, 溶于50 mL 5%硫酸-甲醇溶液中，避光条件下常温搅拌12 h, 用石油醚-乙酸乙酯(7:3)展开，TLC监测反应毕，以2 mol·L-1氢氧化钠溶液调pH6～7,蒸去溶剂后，以乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，减压浓缩得粗产物。粗产物经正相硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(50:1～1:1)洗脱，得到0.75 g墨绿色固体化合物Ⅰ,总收率为73%。1HNMR(400 MHz, CDCl3):δ9.45(1H,s, 10-CH),9.30(1H,s, 5-CH),8.53(1H,s, 20-CH),7.94(1H,dd, J=18.0、11.4 Hz, 31-CH),6.26(1H,d, J=18.0 Hz, 32-CH2),6.26(1H,s, 132-CH),6.16(1H,d, J=11.4 Hz, 32-CH2),4.46(1H,m, 18-CH),4.19(1H,m, 17-CH),3.89(3H,s, 134-OCH3),3.67(3H,s, 121-CH3),3.62(2H,q, J=7.6 Hz, 81-CH2),3.58(3H,s, 174-OCH3),3.38(3H,s, 21-CH3),3.18(3H,s, 71-CH3),2.48～2.69(2H,m, 171-CH2),2.21～2.36(2H,m, 172-CH2),1.82(3H,d, J=7.2 Hz, 181-CH3),1.67(3H,t, J=7.6 Hz, 82-CH3);13CNMR(100 MHz, CDCl3):δ189.8(s, C-131),173.5(s, C-173),172.3(s, C-19),169.7(s, C-133),161.3(s, C-16),155.8(s, C-6),151.1(s, C-9),149.8(s, C-8),145.3(s, C-1),142.2(s, C-11),138.0(s, C-14),136.6(s, C-7),136.4(s, C-3),136.3(s, C-4),132.0(s, C-2),129.2(d, C-31),129.2(s, C-12),129.0(s, C-13),122.9(t, C-32),105.3(s, C-15),104.6(d, C-10),97.6(d, C-5),93.3(d, C-20),64.8(d, C-132),53.0(d, C-17),51.8(q, C-134),51.2(q, C-174),50.2(d, C-18),31.2(t, C-171),29.8(t, C-172),23.2(q, C-181),19.6(t, C-81),17.6(q, C-82),12.3(q, C-121),12.3(q, C-21),11.4(q, C-71)。以上核磁数据与文献中报道的基本一致，故鉴定化合物Ⅰ为脱镁叶绿酸-a甲酯[5]。

1.2.2 化合物Ⅱ的制备

取1 g脱镁叶绿酸-a, 溶于50 mL冰乙酸中，加热回流搅拌3 h。TLC[二氯甲烷-甲醇(20:1,含2‰冰乙酸)展开]监测反应毕，减压浓缩得粗产物a。将粗产物a溶于100 mL甲醇-甲苯(1:1)混合溶液中，并在0～4 ℃下缓慢滴加3 mL三甲基硅烷基重氮甲烷(2 mol·L-1正己烷溶液),于室温下搅拌3 h, 用石油醚-乙酸乙酯(7:3)展开，TLC监测反应毕，加入0.5 mL冰乙酸搅拌10 min淬灭反应。蒸去溶剂后，以乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，减压浓缩得粗产物b。粗产物b经正相硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(50:1～1:1)洗脱，得到0.77 g墨绿色固体化合物Ⅱ,总收率为62%。1HNMR(400 MHz, CDCl3):δ9.45(1H,s, 10-CH),9.35(1H,s, 5-CH),8.55(1H,s, 20-CH),7.99(1H,dd, J=18.0、11.6 Hz, 31-CH),6.27(1H,d, J=18.0 Hz, 32-CH2),6.16(1H,d, J=11.6 Hz, 32-CH2),5.07-5.30(2H,ABq, 132-CH2),4.41～4.59(1H,m, 18-CH),4.22～4.36(1H,m, 17-CH),3.67(2H,q, J=7.6 Hz, 81-CH2),3.65(3H,s, 121-CH3),3.62(3H,s, 174-OCH3),3.43(3H,s, 21-CH3),3.23(3H,s, 71-CH3),2.49～2.76(2H,m, 171-CH2),2.23～2.36(2H,m, 172-CH2),1.78(3H,d, J=7.2 Hz, 181-CH3),1.68(3H,t, J=7.6 Hz, 82-CH3);13CNMR(100 MHz, CDCl3):δ196.4(s, C-131),173.7(s, C-173),171.5(s, C-19),160.4(s, C-16),155.3(s, C-6),150.9(s, C-9),149.1(s, C-8),145.1(s, C-1),141.7(s, C-11),137.9(s, C-14),136.3(s, C-7),136.2(s, C-3),135.9(s, C-4),131.7(s, C-2),130.6(d, C-31),129.3(s, C-12),128.4(s, C-13),122.7(t, C-32),106.1(s, C-15),104.2(d, C-10),97.3(d, C-5),93.2(d, C-20),51.9(d, C-17),51.8(q, C-174),50.1(d, C-18),48.2(t, C-132),31.1(t, C-171),29.9(t, C-172),23.3(q, C-181),19.6(t, C-81),17.6(q, C-82),12.3(q, C-121),12.2(q, C-21),11.4(q, C-71)。以上核磁数据与文献报道中的一致，故确定化合物Ⅱ为焦脱镁叶绿酸-a甲酯[6]。

1.2.3 化合物Ⅲ的制备

称取4.4 g脱镁叶绿酸-a, 溶于27 mL吡啶中，并缓慢滴加到300 mL 0～4 ℃的25%氢氧化钾-乙醇溶液中。于0～4 ℃下通O2搅拌1 h, 恢复室温后通N2搅拌1.5 h, 在N2保护下加热回流搅拌3 h。用二氯甲烷-甲醇(20:1,含2‰冰乙酸)展开，TLC监测反应毕，加入5倍量水，用2 mol·L-1稀硫酸调pH5～6,抽滤，得粗产物a。将粗产物a溶于100 mL甲醇-甲苯(1:1)混合溶液中，并在0～4 ℃下缓慢滴加6 mL三甲基硅烷基重氮甲烷(2 mol·L-1正己烷溶液),于室温下搅拌3 h, 用石油醚-乙酸乙酯(7:3)展开，TLC监测反应毕，加入0.5 mL冰乙酸搅拌10 min淬灭反应。蒸去溶剂后，以乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，减压浓缩得粗产物b。粗产物b经正相硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(50:1～1:1)洗脱，得到1.26 g墨绿色固体化合物Ⅲ,总收率为30%。1HNMR(400 MHz, CDCl3):δ9.82(1H,s, 15-CH),9.74(1H,s, 10-CH),9.61(1H,s, 5-CH),8.75(1H,s, 20-CH),8.06(1H,dd, J=17.6、11.6 Hz, 31-CH),6.33(1H,d, J=17.6、1.3 Hz, 32-CH2),6.15(1H,d, J=11.6 Hz, 32-CH2),4.50(2H,m, 18-CH,17-CH),4.36(3H,s, 132-OCH3),3.80(3H,s, 121-CH3),3.77(2H,q, J=7.6 Hz, 81-CH2),3.63(3H,s, 174-OCH3),3.47(3H,s, 21-CH3),3.30(3H,s, 71-CH3),2.52～2.68(2H,m, 171-CH2),2.29～2.42(2H,m, 172-CH2),1.89(3H,d, J=7.2 Hz, 181-CH3),1.72(3H,t, J=7.6 Hz, 82-CH3);13CNMR(100 MHz, CDCl3):δ174.1(s, C-173),171.4(s, C-19),167.3(s, C-131),166.8(s, C-16),154.3(s, C-6),149.6(s, C-9),145.0(s, C-8),140.4(s, C-1),140.1(s, C-11),137.3(s, C-14),136.2(s, C-7),135.1(s, C-3),134.8(s, C-4),130.6(s, C-2),130.4(s, C-12),129.5(d, C-31),122.0(t, C-32),119.1(s, C-13),102.2(s, C-15),99.0(d, C-10),96.4(d, C-5),93.1(d, C-20),54.8(d, C-17),52.0(q, C-174),51.8(d, C-18),48.7(t, C-132),32.6(t, C-171),31.2(t, C-172),23.6(q, C-181),19.8(t, C-81),17.8(q, C-82),13.8(q, C-121),12.3(q, C-21),11.5(q, C-71)。以上核磁数据与文献报道的基本一致，故鉴定化合物Ⅲ为二氢卟吩f二甲酯[7]。

1.2.4 化合物Ⅳ～Ⅵ的制备

称取10 g脱镁叶绿酸-a, 溶于200 mL丙酮中，并加入50 mL 25%氢氧化钠溶液，于80 ℃下水浴回流搅拌3 h。用二氯甲烷-甲醇(20:1,含2‰冰乙酸)展开，TLC监测反应毕，减压蒸出丙酮，加入5倍量水，并以2%稀盐酸调pH5～6,抽滤，得粗产物a。将粗产物a溶于100 mL甲醇-甲苯(1:1)混合溶液中，并在0～4 ℃下缓慢滴加17 mL三甲基硅烷基重氮甲烷(2 mol·L-1正己烷溶液),于室温下搅拌3 h, 用石油醚-乙酸乙酯(7:3)展开，TLC监测反应毕，加入0.5 mL冰乙酸搅拌10 min淬灭反应。蒸去溶剂后，以乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，减压浓缩得粗产物b。粗产物b经正相硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(50:1～1:1)洗脱，得2.51 g墨绿色固体化合物Ⅳ(收率23.3%)、0.63 g墨绿色化合物Ⅴ(收率6.61%)及0.39 g墨绿色化合物Ⅵ(收率3.78%)。

化合物Ⅳ的1HNMR(600 MHz, CDCl3):δ9.69(1H,s, H-10),9.56(1H,s, 5-CH),8.74(1H,s, 20-CH),8.05(1H,dd, J=18.0、11.4 Hz, 31-CH),6.35(1H,d, J=18.0 Hz, 32-CH2),6.14(1H,d, J=11.4 Hz, 32-CH2),5.32(2H,ABq, 151-CH2),4.42(2H,m, 17-CH,18-CH),4.26(3H,s, 132-OCH3),3.78(3H,s, 121-CH3),3.78(2H,q, J=7.8 Hz, 81-CH2),3.64(3H,s, 153-OCH3),3.58(3H,s, 174-OCH3),3.47(3H,s, 21-CH3),3.29(3H,s, 71-CH3),2.52～2.61(2H,m, 171-CH2),2.16-2.24(2H,m, 172-H),1.75(3H,d, J=7.2 Hz, 181-CH3),1.71(3H,t, J=7.8 Hz, 82-CH3);13CNMR(150 MHz, CDCl3):δ173.7(s, C-173),173.2(s, C-19),169.7(s, C-152),169.6(s, C-131),167.0(s, C-16),155.0(s, C-6),149.0(s, C-9),145.2(s, C-8),139.6(s, C-1),136.6(s, C-11),136.1(s, C-14),135.5(s, C-7),133.5(s, C-3),134.9(s, C-4),130.7(s, C-2),129.5(d, C-31),129.5(s, C-12),123.5(s, C-13),121.9(t, C-32),102.3(s, C-15),102.3(d, C-10),98.8(d, C-5),93.7(d, C-20),53.2(d, C-17),53.1(q, C-132),52.3(q, C-153),51.8(q, C-174),49.5(d, C-18),38.7(t, C-151),31.2(t, C-171),29.7(t, C-172),23.1(q, C-181),19.8(t, C-81),17.9(q, C-82),12.5(q, C-121),12.3(q, C-21),11.8(q, C-71)。以上核磁数据与文献中报道的一致，故鉴定化合物Ⅳ为二氢卟吩e6三甲酯[8]。

化合物Ⅴ的1HNMR(400 MHz, CDCl3):δ9.47(1H,s, H-10),9.35(1H,s, 5-CH),8.68(1H,s, 20-CH),7.90(1H,dd, J=17.6、11.6 Hz, 31-CH),6.78(2H,ABq, 151-CH2),6.24(1H,d, J=17.6 Hz, 32-CH2),6.12(1H,d, J=11.6 Hz, 32-CH2),4.28～4.52(2H,m, 17-CH,18-CH),3.78(3H,s, 121-CH3),3.65(3H,s, 174-OCH3),3.56(2H,q, J=7.6 Hz, 81-CH2),3.41(3H,s, 21-CH3),3.14(3H,s, 71-CH3),2.33～2.66(2H,m, 171-CH2),1.88～2.26(2H,m, 172-H),1.76(3H,d, J=7.2 Hz, 181-CH3),1.67(3H,t, J=7.6 Hz, 82-CH3);13CNMR(100 MHz, CDCl3):δ173.4(s, C-173),171.2(s, C-19),164.6(s, C-131),161.3(s, C-16),155.5(s, C-6),150.1(s, C-9),145.3(s, C-8),140.9(s, C-1),137.4(s, C-11),136.3(s, C-14),135.8(s, C-7),135.6(s, C-3),134.1(s, C-4),131.5(s, C-2),131.3(s, C-12),129.1(d, C-31),122.5(t, C-32),112.6(s, C-13),103.2(s, C-15),100.3(d, C-10),98.4(d, C-5),93.5(d, C-20),70.8(q, C-151),51.8(d, C-17),51.7(q, C-174),49.6(d, C-18),30.8(t, C-171),29.8(t, C-172),23.4(q, C-181),19.5(t, C-81),17.6(q, C-82),12.4(q, C-121),12.2(q, C-21),11.3(q, C-71)。以上核磁数据与文献报道的一致[9]。

化合物Ⅵ的1HNMR(400 MHz, CDCl3):δ9.72(1H,s, H-10),9.57(1H,s, 5-CH),8.76(1H,s, 20-CH),8.06(1H,dd, J=17.6、11.6 Hz, 31-CH),6.34(1H,d, J=17.6 Hz, 32-CH2),6.13～6.20(2H,ABq, 151-CH2),5.99(1H,d, J=11.6 Hz, 32-CH2),4.43～4.68(2H,m, 17-CH,18-CH),4.34(3H,s, 132-OCH3),3.79(2H,q, J=7.6 Hz, 81-CH2),3.68(3H,s, 121-CH3),3.65(3H,s, 174-OCH3),3.61(3H,s, 152-OCH3),3.48(3H,s, 21-CH3),3.30(3H,s, 71-CH3),2.36～2.63(2H,m, 171-CH2),1.89～2.27(2H,m, 172-H),1.78(3H,d, J=7.2 Hz, 181-CH3),1.72(3H,t, J=7.6 Hz, 82-CH3);13CNMR(100 MHz, CDCl3):δ173.9(s, C-173),170.2(s, C-19),169.2(s, C-131),166.6(s, C-16),154.5(s, C-6),148.8(s, C-9),145.1(s, C-8),139.5(s, C-1),136.8(s, C-11),136.0(s, C-14),135.4(s, C-7),135.3(s, C-3),134.9(s, C-4),130.5(s, C-2),129.5(s, C-12),129.4(d, C-31),124.6(s, C-13),121.9(t, C-32),106.5(s, C-15),102.4(d, C-10),99.1(d, C-5),93.5(d, C-20),72.4(q, C-151),58.1(d, C-17),52.9(q, C-152),52.7(q, C-132),51.7(q, C-174),49.0(d, C-18),31.0(t, C-171),29.9(t, C-172),23.6(q, C-181),19.8(t, C-81),17.9(q, C-82),12.6(q, C-121),12.3(q, C-21),11.5(q, C-71)。

1.2.5 化合物Ⅶ、Ⅷ的制备

称取10 g脱镁叶绿酸-a, 溶于200 mL丙酮中，并加入50 mL 25%氢氧化钠-水溶液，于80 ℃下水浴回流搅拌3 h。用二氯甲烷-甲醇(20:1,含2‰冰乙酸)展开，TLC监测反应毕，减压蒸出丙酮，加入5倍量水并以2%稀盐酸调pH5～6,抽滤，得粗产物a。将粗产物a溶于50 mL吡啶中，在N2保护下125 ℃油浴回流搅拌3 h, 用二氯甲烷-甲醇(20:1,含2‰冰乙酸)展开，TLC反应毕，减压蒸出吡啶，得粗产物b。将粗产物b溶于100 mL甲醇-甲苯(1:1)混合溶液中，并在0～4 ℃下缓慢滴加12 mL三甲基硅烷基重氮甲烷(2 mol·L-1正己烷溶液),于室温下搅拌3 h, 用石油醚-乙酸乙酯(7:3)展开，TLC监测反应毕，加入0.5 mL冰乙酸搅拌10 min淬灭反应。蒸去溶剂后以乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸乙酯层，减压浓缩，得墨绿色粗产物c。粗产物c经正相硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(50:1～1:1)洗脱，得到2.37 g墨绿色固体化合物Ⅶ(收率24.19%)及0.27 g墨绿色固体化合物Ⅷ(收率3.06%)。

化合物Ⅶ的1HNMR(400 MHz, CDCl3):δ9.67(1H,s, H-10),9.55(1H,s, 5-CH),8.74(1H,s, 20-CH),8.07(1H,dd, J=17.6、11.6 Hz, 31-CH),6.35(1H,d, J=17.6 Hz, 32-CH2),6.13(1H,d, J=11.6 Hz, 32-CH2),4.40～4.51(2H,m, 17-CH,18-CH),4.30(3H,s, 132-OCH3),3.81(3H,s, 121-CH3),3.79(2H,q, J=7.6 Hz, 81-CH2),3.61(3H,s, 151-CH3),3.59(3H,s, 174-OCH3),3.48(3H,s, 21-CH3),3.30(3H,s, 71-CH3),240～2.60(2H,m, 171-CH2),1.94～2.21(2H,m, 172-H),1.75(3H,d, J=7.2 Hz, 181-CH3),1.72(3H,t, J=7.6 Hz, 82-CH3);13CNMR(100 MHz, CDCl3):δ174.0(s, C-173),170.3(s, C-19),169.1(s, C-131),165.6(s, C-16),154.8(s, C-6),148.9(s, C-9),145.0(s, C-8),139.0(s, C-1),135.9(s, C-11),135.5(s, C-14),135.4(s, C-7),135.3(s, C-3),134.5(s, C-4),130.6(s, C-2),129.6(d, C-31),129.4(s, C-12),124.2(s, C-13),121.7(t, C-32),105.6(s, C-15),101.6(d, C-10),98.1(d, C-5),93.6(d, C-20),53.4(d, C-17),53.1(q, C-132),51.7(q, C-174),49.0(d, C-18),31.2(t, C-171),29.9(t, C-172),23.6(q, C-181),20.0(q, C-151),19.8(t, C-81),17.9(q, C-82),12.3(q, C-121),12.3(q, C-21),11.5(q, C-71)。以上数据与文献报道的一致，故确定化合物Ⅶ为二氢卟吩e4二甲酯[8]。

化合物Ⅷ的1HNMR(400 MHz, CDCl3):δ9.72(1H,s, H-10),9.71(1H,s, 5-CH),8.84(1H,s, 20-CH),8.84(1H,s, 13-CH),8.17(1H,dd, J=18.0 、11.6 Hz, 31-CH),6.37(1H,d, J=18.0 Hz, 32-CH2),6.14(1H,d, J=11.6 Hz, 32-CH2),4.46～4.58(2H,m, 17-CH,18-CH),3.98(3H,s, 121-CH3),3.85(2H,q, J=7.6 Hz, 81-CH2),3.64(3H,s, 151-CH3),3.57(3H,s, 174-OCH3),3.54(3H,s, 21-CH3),3.37(3H,s, 71-CH3),2.46～2.64(2H,m, 171-CH2),1.99～2.19(2H,m, 172-H),1.77(3H,d, J=7.2 Hz, 181-CH3),1.74(3H,t, J=7.6 Hz, 82-CH3);13CNMR(100 MHz, CDCl3):δ174.1(s, C-173),167.7(s, C-19),165.4(s, C-16),152.9(s, C-6),149.1(s, C-9),144.1(s, C-8),139.1(s, C-1),137.9(s, C-11),136.4(s, C-14),136.0(s, C-7),133.8(s, C-3),133.8(s, C-4),132.7(s, C-2),130.0(d, C-31),129.3(s, C-12),121.2(t, C-32),119.7(s, C-13),105.1(s, C-15),100.3(d, C-10),98.3(d, C-5),93.3(d, C-20),53.5(d, C-17),51.7(q, C-174),48.8(d, C-18),31.1(t, C-171),29.9(t, C-172),24.(q, C-181),19.9(q, C-151),19.6(t, C-81),17.9(q, C-82),13.9(q, C-121),12.4(q, C-21),11.6(q, C-71),以上数据与文献报道的一致[10]。

1.2.6 化合物对NADPH氧化作用的光动力敏化效应的测定

将上述8个目标化合物与参比药物HPPH配制成0.5 mg·mL-1的四氢呋喃溶液，并将其与0.01 mol·L-1磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠和磷酸二氢钾按药典比例配制，并调pH7.4)及0.4 mmol·L-1 NADPH-磷酸盐缓冲液(称取0.04 mmol NADPH溶于100 mL上述磷酸盐缓冲液中即得)混匀，使浓度分别为10、20、30、40、50 μmol·L-1,做为空白组和实验组。然后以660 nm激光垂直照射10 min, 输出功率960 mW,光斑直径1 cm; 用紫外分光光度计在339 nm处测定溶液中NADPH的残留量，计算各样品于不同浓度下NADPH的剩余百分率，取3次测定的平均值。由图2可知：8个二氢卟吩衍生物均表现出明显的光动力敏化效应，且该效应随样品浓度的增加而加强；在所选的浓度范围内，8个二氢卟吩衍生物的光动力敏化效应均强于阳性对照药物HPPH,其中，化合物Ⅴ、Ⅶ的光动力敏化效应最强。

图2 NADPH在不同浓度二氢卟吩衍生物作用下的剩余百分率

2 讨论

文中以脱镁叶绿酸-a为底物，经多步反应合成并鉴定了8个具有叶绿素二氢卟吩结构特征的二氢卟吩甲酯衍生物，并考察了其对NADPH氧化作用的光动力敏化效应。结果表明：8种二氢卟吩甲酯衍生物均表现出较强的光动力敏化效应，其中，化合物Ⅴ、Ⅶ的光动力敏化效应最强，提示对叶绿素二氢卟吩衍生物E-环上的结构改造和化学修饰能影响化合物的光敏性质。

参考文献

[1] AGOSTINIS P,BERG K,CENGEL KA,et al.Photodynamic therapy of cancer:An update[J].CA Cancer J Clin,2011,61(4):250-281.

[2] 刘萍，王玉凤，胡佳荷，等.二氢卟吩类光敏剂在光动力疗法治疗恶性肿瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学，2020,28(1):177-180.

[3] 章玲，许德余.二氢卟吩e6-6-酰胺化合物在重水中对NADPH氧化作用的光动力敏化效应[J].中国激光医学杂志，1999,8(4):232-234.

[4] 刘军，胡龙勤，许德余.卟啉类化合物在重水中对NADPH光氧化作用的敏化效应[J].第二军医大学学报，1988,9(5):435-437.

[5] 吴长星，金英学.脱镁叶绿酸-a甲酯的制备及其光谱性质[J].哈尔滨师范大学自然科学学报，2016,32(1):115-118.

[6] 吴长星.焦脱镁叶绿酸-a甲酯单腙衍生物的合成及其光谱性质[D].哈尔滨：哈尔滨师范大学硕士学位论文，2016.

[7] 李付国，赵丽丽，李韵伟，等.卟吩-f二甲酯合成及其反应机理研究[J].烟台大学学报：自然科学与工程版，2008,21(3):185-190.

[8] 姚建忠，张万年，余建鑫，等.苯并叶绿卟啉类光敏剂及其制备方法和用途[P].CN1844122.2006-10-11.

[9] ANDREI F,MIRONOV,ALEKSEI V,et al.ChemInform abstract:Chlorins with an exocyclic δ-lactone ring and their derivatives[J].Chem Inform,1999,30(15):3601-3608.

[10] WRAY V,JüRGENS U,BROCKMANN H.Electrophilic reactions of chlorin derivatives and a comprehensive collection of 13C data of these products and closely related compounds[J].Pergamon,1979,35(19):2275-2283.

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