摘 要：泌乳素瘤是一种常见的内分泌垂体肿瘤，主要引发高泌乳素血症等内分泌症状及肿瘤压迫症状。多巴胺受体激动剂通常可有效的治疗泌乳素瘤。然而，部分患者采用多巴胺受体激动剂治疗后疗效不佳，产生药物抵抗。常用的多巴胺受体激动剂为溴隐亭及卡麦角林。溴隐亭总体耐药率为20%~30%，卡麦角林约为10%。目前主要是采用药物治疗、手术治疗及放射治疗的方法进行治疗耐药的泌乳素瘤，然而部分患者的病情仍未得到明显改善。本文对多巴胺受体激动剂抵抗的泌乳素瘤的发病机制、治疗方法及研究进展进行了综述，以便发现更有效的治疗手段。8aU知览论文网 8aU知览论文网
关键词：泌乳素瘤; 多巴胺受体激动剂抵抗; 分子机制; 治疗方法;8aU知览论文网 8aU知览论文网
Mechanism and Therapy of Dopamine Receptor AgonistResistance in Prolactinoma8aU知览论文网 8aU知览论文网
WEI Yuanyi YANG Jinlian ZHAI Yujia LI Wei HE Yanling8aU知览论文网 8aU知览论文网
Department of Pharmacy, Guangzhou Women and Children Medical Center Institute of Chinese Materia Medica, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine8aU知览论文网 8aU知览论文网
Abstract：8aU知览论文网 8aU知览论文网
Prolactinoma is a common endocrine pituitary tumor, which mainly causes hyperprolactinemia and tumor compression. Dopamine receptor agonists are effective in treating prolactinoma usually. However, some patients have poor prognosis after treatment with dopamine receptor agonists and show drug resistance. The dopamine receptor agonists which used commonly are bromocriptine and cabergoline. The overall rate of who are resistant to bromocriptine is 20%-30% compare to who are resistant to cabergoline is about 10%. At present, the treatments include drugs, surgery and radiotherapy are mainly used to treat drug-resistant prolactinoma, but the condition of patients have not been improved significantly. This article reviews the pathogenesis, treatments and research progress of prolactinoma that are ineffective to dopamine receptor agonist in order to find more effective treatments.8aU知览论文网 8aU知览论文网
Keyword：8aU知览论文网 8aU知览论文网
prolactinoma; dopamine receptor agonist resistance; molecular mechanism; therapy;8aU知览论文网 8aU知览论文网
泌乳素（prolactin, PRL）是由垂体前叶合成并分泌的一种激素，主要功能是促进怀孕期间及产后乳腺发育及乳汁分泌。然而，近期发现PRL对机体代谢、血管生成、免疫和神经系统具有调节作用[1]。非孕期妇女的正常PRL水平不超过20 ng·mL-1，当PRL水平持续高于正常水平时，称为高泌乳素血症（hyperprolactinemia, HPRL），其特征是出现闭经、溢乳和性腺功能减退等症状。HPRL在普通人群中发病率为0.4%，在继发性闭经患者中约为5%～14%。其发病机制复杂，多发于女性，是引起不孕不育症的常见原因[2]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
泌乳素瘤是引起HPRL最常见的器质性病因，也是最常见的分泌激素的垂体瘤，占垂体瘤40%[3,4]。泌乳素瘤主要分为垂体微腺瘤（直径≤10 mm）及大腺瘤（直径>10 mm）。在女性患者中，微腺瘤比大腺瘤更常见，然而在男性中大腺瘤发生率更高。泌乳素瘤一般采用多巴胺受体激动剂溴隐亭或者卡麦角林进行治疗，然而部分患者治疗后效果不佳，产生药物抵抗。8aU知览论文网 8aU知览论文网
1 泌乳素瘤多巴胺受体激动剂抵抗的定义8aU知览论文网 8aU知览论文网
目前国内外药物治疗泌乳素瘤主要使用多巴胺受体激动剂溴隐亭及半合成的麦角碱类衍生物口服，其可以有效降低血清PRL水平，并减小肿瘤的体积。然而，部分患者对使用多巴胺受体激动剂后，疗效欠佳，出现药物抵抗。多巴胺受体激动剂抵抗的定义尚没有统一标准。目前相对公认的定义为采用常规剂量的多巴胺受体激动剂（溴隐亭7.5 mg·d-1或卡麦角林2.0 mg /周）治疗泌乳素瘤，不能使PRL水平降至正常及将肿瘤体积降至一半，称为多巴胺受体激动剂抵抗[5,6]。溴隐亭是国内最常用的多巴胺受体激动剂，对溴隐亭抵抗的泌乳素瘤患者约为20%~30%。对卡麦角林的耐药性相对较低，在微腺瘤患者中约为10%，在大泌乳素瘤患者中约为15%~20%[5]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
2 泌乳素瘤产生多巴胺受体激动剂抵抗的分子机制8aU知览论文网 8aU知览论文网
多巴胺受体激动剂抵抗的分子机制尚未阐明。主要是与泌乳素细胞多巴胺D2受体 （dopamine D2 receptor, D2R）mRNA表达减少，泌乳素细胞膜D2受体密度降低，多巴胺受体激动剂的结合位点减少有关。D2L和D2S是D2受体的两种亚型。D2L和D2S亚型通过与腺苷酸环化酶相互作用而调控PRL的分泌。与对溴隐亭敏感的泌乳素瘤相比，耐药的泌乳素瘤的D2受体mRNA表达降低了4倍，且D2S mRNA相对D2L mRNA表达量更低[7]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
垂体细胞内多巴胺受体下游信号通路的异常易导致多巴胺受体激动剂抵抗。例如，G蛋白亚基Gαi相对表达量降低，抑制泌乳素分泌的信号减弱，导致巴胺受体激动剂抵抗[8]。阻断多巴胺受体下游转化生长因子（TGF-β1）通路导致泌乳素瘤纤维化程度增加而引发巴胺受体激动剂抵抗[9,10]。ERK通路激活和PI3K通路抑制可维持泌乳素细胞稳态。当ERK与PI3K通路的作用失衡，泌乳细胞内稳态被破坏，泌乳素异常分泌，垂体细胞增殖且对多巴胺受体激动剂敏感性降低[11]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
D2受体的基因多态性也可影响泌乳素瘤药物抵抗。NcoI基因957位碱基由胞嘧啶转变为胸腺嘧啶，导致mRNA稳定性降低和蛋白表达减少，D2受体表达降低50％。在对卡麦角耐药的患者中，有56.5％的患者表达NcoI基因，而仅有45.3％对卡麦角林敏感的患者表达NcoI基因[12]。另外，组织学研究发现耐药的瘤体血管生成增加，肿瘤细胞发生异型性，增殖指数上升，浸润性增强。8aU知览论文网 8aU知览论文网
3多巴胺受体激动剂抵抗泌乳素瘤的治疗方法8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.1 西药治疗8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.1.1 卡麦角林8aU知览论文网 8aU知览论文网
卡麦角林是一种半合成的麦角碱衍生物。在多种多巴胺受体激动剂中，卡麦角林相对疗效最好，副作用较小，耐受性好。一项临床前瞻性随机对照试验表明，459名HPRL女性患者随机接受卡麦角林或溴隐亭治疗，采用卡麦角林治疗的患者中有83％的患者PRL水平恢复正常，然而仅有59％接受溴隐亭治疗患者的PRL恢复正常[13]。通过多中心随机双盲试验发现，在多巴胺受体激动剂治疗有效的患者中，72%的卡麦角林患者和52%的溴隐亭患者出现正常排卵周期或自然妊娠。约80％的对溴隐亭耐药的患者在使用卡麦角林后，达到了正常的PRL水平[14]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
对于采用指南[15]推荐的常规剂量卡麦角林（2.0 mg /周）治疗而产生耐药的病人，我们可以考虑逐步增加卡麦角林的剂量来进行治疗，在PRL正常化后可缓慢降低剂量。目前大部分研究表明，将卡麦角林的剂量增加到每周3.5 mg是较为安全的，使用几个月后可以控制部分初始耐药患者的血清PRL值。在一些严重耐药的病例中，卡麦角林的剂量用至高达每周21 mg[16]。但是根据卡麦角林的药品说明书，在使用高剂量的卡麦角林时必须告知患者具有潜在的长期副作用，尤其是可能会引起帕金森患者的心脏瓣膜或胸膜纤维化[17]。另外有体外研究表明，治疗疟疾的药物氯喹在体外可增强卡麦角林诱导泌乳素瘤细胞自噬和凋亡的作用，并且可使卡麦角林在体内以较低的剂量发挥抑制泌乳素瘤增殖的作用[18]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.1.2 性激素8aU知览论文网 8aU知览论文网
对于患有微小腺瘤的性腺功能减退患者可以用性激素替代疗法治疗，但值得注意的是雌激素和雄激素都可能引起PRL增加。抗雌激素药他莫昔芬对于雌激素诱导的PRL升高具有较好的治疗效果，但对于泌乳素瘤患者的治疗效果不佳。雌激素受体拮抗剂氟维司群可降低垂体细胞系和垂体瘤小鼠模型中PRL的分泌，可能与通过抑制内质网应激的关键信号通路肌醇依赖酶1（IRE1）/X-盒结合蛋白1（XBP1）通路相关，但该药物是否能够逆转人泌乳素瘤的多巴胺抵抗仍需探索[19,20]。然而，通过回顾性研究发现，用于治疗绝经后妇女骨质疏松的选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬可显著降低血清PRL水平，可能与减少耐药性泌乳素瘤中的内源性雌激素有关[21]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.1.3 生长抑素类似物8aU知览论文网 8aU知览论文网
生长抑素类似物主要用于治疗生长激素，促肾上腺皮质激素分泌的垂体瘤，较少应用于泌乳素瘤中。一项概念验证性临床研究发现在部分泌乳素瘤中发现生长抑素受体SSTR2和SSTR5高表达，采用生长抑素类似物奥曲肽和卡麦角林联合治疗的具有较好的疗效[22]。有研究报道多靶点生长激素受体靶向药物pasireotide对耐药的泌乳素瘤能够使PRL水平正常化并控制症状，从而诱发肿瘤细胞坏死和/或囊性变性[23]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.1.4 替莫唑胺8aU知览论文网 8aU知览论文网
替莫唑胺是一种口服烷化剂，可有效治疗垂体侵袭性神经内分泌肿瘤。《中国难治性垂体腺瘤诊治专家共识(2019)》推荐替莫唑胺作为难治性垂体腺瘤的一线化疗药物。一项系统分析对采用替莫唑胺治疗恶性泌乳素瘤患者的疗效进行评估，发现有76%的患者肿瘤体积减小，75%的患者血清PRL值降低，8%的患者PRL降至正常水平[24]。然而，该药物副作用较大，易产生耐药性，通常在卡麦角林、手术和放射治疗失败后用于肿瘤保守治疗[25]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.1.5 拉帕替尼8aU知览论文网 8aU知览论文网
侵袭性的泌乳素瘤特异性的高表达酪氨酸激酶（ErbB），高表达ErbB可能诱发多巴胺抵抗。针对ErbB受体的靶向治疗可以有效治疗侵袭性泌乳素瘤。ErbB1/ErBb2靶向抑制剂拉帕替尼对垂体瘤大鼠细胞PRL的合成与分泌均有抑制作用[26]。一项前瞻性临床研究表明采用拉帕替尼（1 200 mg·d-1）治疗6个月可显著抑制耐药恶性泌乳素瘤患者血清PRL水平和肿瘤增殖[27]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.1.6 二甲双胍8aU知览论文网 8aU知览论文网
二甲双胍对于泌乳素瘤合并糖尿病具有治疗作用。其主要作用机制是通过抑制线粒体复合体I和线粒体甘油磷酸脱氢酶来抑制线粒体氧化磷酸化，从而导致代谢应激反应变化。细胞内ATP减少导致腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）激活，随后雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路及雌激素受体α（ERα）及雌激素受体β（ERβ）下调，从而抑制泌乳细胞增殖并促进其凋亡[28]。一例泌乳素水平在70~488 ng·mL-1的泌乳素瘤患者在诊断出糖尿病后开始服用二甲双胍（1 500 mg·d-1），其PRL在3个月内将至56 ng·mL-1，5个月内降至28 ng·mL-1，同时肿瘤体积缩小[29]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.1.7 雷帕霉素靶点抑制剂8aU知览论文网 8aU知览论文网
PI3K/Akt/mTOR通路与肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成密切相关。Gorvin等[30]发现泌乳素受体的突变体Asn492Ile可激活该通路信号通路，促进细胞增殖，而mTOR靶点抑制剂依维莫司可拮抗这些作用。一位耐药的泌乳素瘤患者在使用依维莫司后，泌乳素水平下降了44%，1年后复查肿瘤大小稳定，然而会引发高血糖、味觉减退、口疮等副作用[31]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.2 中药治疗8aU知览论文网 8aU知览论文网
现代中医学根据垂体瘤的临床表现和发病特点，将泌乳素型垂体瘤归属于祖国医学“头痛”“头风”“风痰”“乳泣”等范畴。张秋娟教授认为痰瘀互结、邪毒积聚是垂体瘤的主要病理基础。其采用中药复方（处方组成为天南星、姜半夏、三棱、莪术、海藻、昆布、生牡蛎、瓦楞子、石见穿、川芎等）治疗62例泌乳素瘤，治疗后患者的临床症状、血清PRL水平及垂体MRI具有明显改善，总有效率为82%[32]。尚姗姗[33]采用自拟方（处方组成为酒柴胡、葛根、酒当归、酒白芍、炒白术、土茯苓、生炒麦芽、牡丹皮、山栀子、薄荷、烧生姜、炙甘草）治疗泌乳素瘤，结果发现中药结合溴隐亭共同治疗可有效地改善泌乳素瘤患者的临床症状，降低血清PRL水平及停药后PRL水平的反跳，减少溴隐亭不良反应的发生，并有效抑制瘤体的增长与复发。8aU知览论文网 8aU知览论文网
3.3 外科治疗8aU知览论文网 8aU知览论文网
对于对D2R激动剂药物治疗抵抗且患有巨泌乳素肿瘤或肿瘤压迫到视交叉的患者，经蝶窦显微外科手术是一个安全有效方法。对于手术术后残留或复发的肿瘤，可采用放射治疗。但除了通常的手术风险，可能导致垂体机能减退，甚至低下[34,35]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
4 展望8aU知览论文网 8aU知览论文网
多巴胺受体激动剂抵抗的泌乳素瘤的分子机制较为复杂，可能涉及多种非D2R途径。寻找耐药泌乳素瘤的分子标志物，有助于发现新的治疗靶点和治疗方式。目前，多种针对非D2R靶点治疗泌乳瘤的药物正在进行临床前研究。8aU知览论文网 8aU知览论文网
4.1 转化生长因子-β1（TGF-β1）通路激动剂8aU知览论文网 8aU知览论文网
泌乳素瘤耐药可能是与泌乳细胞TGF-β1通路的活性抑制有关。多巴胺通过激活TGF-β1通路抑制PRL分泌及泌乳素瘤的增殖，然而雌激素可抑制TGF-β1通路。另外，在多巴胺受体激动剂抵抗的泌乳素瘤中TGF-β1及其下游蛋白Smad2及Smad3显著下调，采用血小板反应蛋白1（TSP1）类似物激活垂体TGFβ1通路后，能够显著抑制雌二醇诱导大鼠泌乳素瘤的发生发展[36,37]。8aU知览论文网 8aU知览论文网
4.2 膜孕激素受体α（mPRα）激动剂8aU知览论文网 8aU知览论文网
mPRs是孕激素受体（PAQRs）的子家族，包括mPRα，-β，-γ，-δ，-ε，其与孕激素核受体的作用方式不同，可介导孕激素快速非基因组效应[38]。其中在大鼠垂体前叶中，mPRα的表达最高。与正常组织相比，泌乳素瘤中mPRα和β占总孕激素受体的比例显著上调。选择性的mPRα激动剂Org OD 02-0可抑制D2R敲除的泌乳素瘤小鼠血清PRL水平[39]。激活膜受体 mPRα 后可通过激活G蛋白欧联环磷酸腺苷（cAMP）通路，细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路，TGF-β1通路抑制PRL的合成与分泌[40]。因此，垂体mPRα可能是治疗泌乳素瘤耐药的潜在药物靶点。8aU知览论文网 8aU知览论文网
5 总结8aU知览论文网 8aU知览论文网
多巴胺受体激动剂对大多数泌乳素瘤具有较好的治疗作用，但是部分患者产生部分或完全耐药性。迄今，耐药大泌乳素瘤的治疗仍然是一个难题，目前主要的治疗方法是对于微小腺瘤或者肿瘤术后患者，可将溴隐亭更换为更有效的卡麦角林并且可适当增加剂量；对于巨大腺瘤可采用手术切除的方法；在恶性/侵袭性泌乳素瘤患者中放射治疗以及使用替莫唑胺及拉帕替尼进行化疗，但副作用较大。未来的治疗策略应针对D2R表达减少的机制，增加受体的表达量，提高多巴胺激动剂的敏感性。或者抑制（或激活）与泌乳素分泌或肿瘤细胞增殖有关的其他非D2R途径如TGF-β1，mPRα，SSTR等进行治疗。8aU知览论文网 8aU知览论文网
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