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经前期综合征中西医发病机制研究概况

发布时间：2023年03月13号，星期一快速评论

摘要：月经跟随女性半生，然而大部分女性在经前都会出现一些躯体和心理症状，如情绪波动大，身体不适等，这严重影响此类群体的身心健康，导致其生活质量下降、工作效率降低，甚至诱发自杀倾向，因此疾病防治刻不容缓。本篇综述从中西医两个角度对经前期综合征的发病机制探究发现，中医学认为其关键发病机制在于肝失疏泄，涉及其他脏腑气血失调；现代医学则认为其与卵巢类固醇激素、神经递质、遗传、个人心理及社会环境因素都有关联。系统分析国内外相关研究进展并深入探讨经前期综合征发病机制，力求揭示其内在机理，为后续深入研究及新药研发提供新思路及有效线索。

关键词:经前期综合征;中医学;西医学;发病机制;

Study on pathogenesis of premenstrual syndrome in traditional Chinese and westernrqI知览论文网
medicine
Zhu Bowen Gao Dongmei
Shandong University of Traditional Chinese Medicine

Abstract：Menstruation follows women for half of their lives. However, most women will have some physical and psychological symptoms before menstruation, such as large emotional fluctuations, physical discomfort, etc., which seriously affects the physical and mental health of such groups, leading to a decline in their quality of life, work efficiency, and even suicide. Therefore, disease prevention and treatment is urgent. This review explores the pathogenesis of premenstrual syndrome from the perspective of traditional Chinese medicine and western medicine. It is found that the key pathogenesis of premenstrual syndrome in traditional Chinese medicine lies in the loss of liver drainage, involving the imbalance of qi and blood in other organs; Modern medicine believes that it is related to ovarian steroids, neurotransmitters, genetics, personal psychology and social environmental factors. Systematically analyze the relevant research progress at home and abroad and deeply explore the pathogenesis of premenstrual syndrome, so as to reveal its internal mechanism and provide new ideas and effective clues for the follow-up in-depth research and development of new drugs.

Keyword：premenstrual syndrome; Traditional Chinese Medicine; Western medicine; Pathogenesis;

经前期综合征[1]（Premenstrual Syndrome，PMS）是指育龄期女性在经前出现规律性躯体和心理症状，并于经后减轻或消失的证候，其临床表现从高到低依次为易激惹、抑郁、焦虑、腹胀腹泻、注意力不集中、嗜睡等，对此类群体日常学习、工作和生活造成严重的影响，具有更严重症状的被称为经前烦躁症[2]（Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD），这两种证候均为临床妇科发病率较高的身心疾病。据估计，约50%-80%的女性会经历一些从轻微到严重不等的经前症状。此外，在育龄期女性中，终生患病率约为13-18%[3]。随着其对女性的负面影响加重，愈来愈受到研究人员重视。由此得知，现在及未来会有更多女性长期饱受PMS所带来的躯体和心理困扰。近年来，中西医对PMS的研究均有深入，本文通过检索国内外相关文献，发现对其发病机制研究还尚少。因此，就目前已知的PMS发病机制中西医研究概况综述如下。

1.中医学对PMS的认识
中医学对PMS的认识是从经期出现的一病一症着手，古代医书中并无单独记载。《中医妇科学》第四版教材依据经行头痛、身痛、乳房胀痛、浮肿、情志异常等病证将其统称为“月经前后诸证”[4]；在清代《叶天士女科医案》中，记录经行诸证多达20余种[5]。《临证指南医案》云：“女子以肝为先天”。肝藏血，主疏泄。肝藏血充足，则可旺于冲任且经行正常。目前大多数医家对于该病的认识主要为脏腑功能失常及气血失和所致。脏腑功能失常主要与肝失疏泄有关，久之则会累及脾肾心等致脏腑失和，气血平衡失调亦对其有影响。

1.1脏腑功能失常
1.1.1肝疏泄失常为关键发病机制
PMS病因病机复杂，中医各家众说纷纭，但现已认可其发病机制主要与肝失疏泄有关，即疏泄太过，肝气亢逆而上；疏泄不及，肝气郁结胸中。正如医家秦伯未在《谦斋医学讲稿》中所说“肝气郁结与一般肝气证恰恰相反，肝气证是作用太强，疏泄太过，故其性横逆；肝气郁结是作用不及，疏泄无能，故其性消沉”[6]。肝疏泄失常，气机不畅，影响其他脏腑功能正常发挥及冲任、气血、阴阳平衡失调[4]。早期对山东地区的PMS临床表现的流调结果显示，PMS肝气逆证患病率为58.9%，PMS肝气郁证患病率为27.5%，这揭示了PMS发病与肝关系最为密切[7]。梁香云[8]通过对60例PMS患者的治疗发现本病发生多与气血失调有关，肝功能失调是造成本病发生的主要原因。蔡慧筠[9]认为肝气郁结是导致出现PMS的初始症状及主要病机的原因。张丽美[10]认为PMS的躯体症状及情志改变归属于肝气逆、郁两证范畴，肝失疏泄为其主要病机，因而从肝论治是主要治疗方法。张艳辉等[11]认为本病发生是肝脾肾三脏功能失调共同作用的结果，且以肝功能失调为主。女子以肝为先天，以血为本，肝失疏泄，影响脏腑气机，导致PMS发生[12]。周洁等[13]认为经前期综合征与“月经前后诸证”相对应，其主要病机为肝失疏泄，此外还与脏腑、气血失调、妇女特殊体质等关系密切。

1.1.2脾肾心脏腑失和为重要发病机制
经血之生成输布施泄离不开五脏功能正常发挥。《景岳全书·妇人规》云：“经血为水谷之精气……生化于脾，总统于心，藏受于肝，宣布于肺，施泄于肾。”人体是一个有机的整体，而五脏在生理功能上相互协调配合，病理上必然相互影响，一脏功能失常，定会损及其他脏腑。张汛等[14]认为经血之生化源于脾，统摄源于心，由肝贮藏，由肾施泄，PMS病机主要与肝失疏泄有关，涉及脾心肾冲任等失调。刘建等[4]通过文献研究认为PMS病因病机复杂，主要病机为肝郁，累及心肝脾等多脏腑。宗惠等[15]认为该病多与肝肾关系密切，肝肾阴虚、阴虚火旺、肝郁肾虚等是临床常见证型，故治疗应以调补肝肾为主。寇绍杰[16]在对PMS患者诊治中总结认为本病起源于肾，发病于肝，累及心脾。韩氏[17]认为PMS病机以肝失疏泄为主，同时病久传变，由肝血不足之子病及母伤及肾；肝疏泄失常，郁滞日久克及脾土而累及脾。朱梅等[18]认为PMS发生与心、肝关系密切。由于体质等因素影响，女性易受情志因素影响。肝气郁结，肝阴不足，心神失养，进而虚火内扰引起一系列症状发生。杜彩凤等[19]在调查PMS常见证素与症状相关性的分析中发现其病位类证素的频次分布情况从高到低依次是肝、肾、脾、心等脏腑，频次越高提示其与症状相关性越强烈。

1.2气血失调是重要影响因素
中医认为月经产生的条件不仅有赖于脏腑功能正常，气血运行调畅也是一个重要条件。因此不能单以脏腑分析，还需结合精气血津液综合看待。《素问调经论》：“血气不和，百病乃变化而生”。女性体质特殊，一生要经历经、孕、产、乳生理变化，均以血为基础且耗血，因而机体常处于亏虚或气偏盛状态。《妇人大全良方》曰：“妇人以血为用，惟气顺则血和。”气为血之帅，血为气之母，血液的正常运行需要气的推动，气血和调，由此可“月事以时下”[14]。《素问·举痛论》言:“百病生于气也”。王新梅[20]在治疗中发现肾虚肝郁为病之本，气滞血瘀互结与胞络为病之标。肾主司调节一身水液代谢，肾虚可致经前水肿；肾气虚弱，推动无力致瘀。肝气瘀滞不畅，气滞则血行瘀滞，终致疾病发生。《灵枢平人绝谷》中提及：“血脉和利，精神乃居”，说明人体精神活动以血脉通利为前提。耿凤燕等[21]结合脏腑关系及精气血津液综合分析认为病机主要为肝失疏泄，涉及脾失健运，肾失封藏，气血失调多种因素影响。韩冰[22]认为经行前后阳常有余，阴常不足的气血盈亏变化是女性基本生理现象，阴阳调和、冲任气血通盛方可使脏腑功能正常发挥，反之则使其发病。因此，气血失调是PMS发病的重要影响因素。

2.西医学对PMS的研究
现代医学对PMS的研究始于1931年Frank发表的一篇有关经前心境恶劣障碍的论文。后期相关发病机制的研究主要集中于卵巢类固醇激素（雌激素、孕酮及其代谢产物）、神经递质系统、遗传和个体心理敏感及社会生活环境变化。这些研究给我们今后探索PMS深层发病机制提供了有效线索和依据。

2.1卵巢类固醇激素
正常情况下，由卵巢分泌的雌、孕激素对女性月经周期有调理作用。目前相关研究认为PMS和PMDD的症状出现与卵巢激素有关。Bäckström等[23]认为孕激素、黄体酮与雌激素异常均能诱发PMS症状，经前症状严重与否源于个体对雌激素的剂量敏感度。Jarvis认为[24]雌激素和孕酮分泌的周期性会引发经前症状。当五羟色胺再摄取抑制剂或二线精神药物无效时，使用激素疗法抑制排卵是治疗PMDD的替代方法。Schmidt等[25]研究表明，与对照者相比，患有PMDD的女性对雌二醇和孕酮更敏感，这提示卵巢激素可能为PMDD的发病机制。经前烦躁状态与月经周期中性腺激素分泌的周期性变化有关，Lovick[26]的研究中发现经前症状参与者在黄体中晚期孕酮浓度保持稳定，但在月经开始前三天急剧下降，他们认为孕酮分泌的个体差异可能会对经前期综合征的发展有不同易感性。此外，许多研究发现孕酮的代谢产物四氢孕酮，可以介导中枢γ-氨基丁酸受体GABAAR功能改变从而出现负性情绪，从而可认为是PMDD肝气逆证的一个发病机制[27,28]。通过以上研究可以得知，雌激素及其受体和孕酮及其代谢产物分泌异常与PMS/PMDD发病机制密切相关。

2.2神经递质
2.2.1单胺类神经递质
已有研究表明PMS发病可能与单胺类神经递质（以5-HT为主）、氨基酸类（以γ-GABA为主）神经递质含量异常改变及调节紊乱有关[29]。

5-HT可作为PMS的临床诊断及判断严重程度的一个客观指标，是PMS特异性指标之一。李素敏等[30]在探查PMS肝气郁证与单胺类神经递质的相关性时认为PMS发病机制可能与血清5-HT含量下降有关，Rapkin等[31]的研究也认同这一观点。Bethea[32]研究发现5-HT及其受体浓度在灵长类动物月经周期中发生变化，并受雌激素和孕酮影响，这提示动物月经周期变化是5-HT及其受体浓度、雌激素和孕酮共同作用的结果。Gonda等[33]对PMS患者研究发现，当雌激素浓度升高后，负面情绪、认知和神经内分泌调节的大脑区域中5-HT2A受体表达增加，该研究证明5-HT系统功能与PMS患者心理和生理变化相关。于艳红等[34]在对猕猴边缘系统的研究中发现中枢单胺类神经递质受体5-HT1A受体、5-HT2A受体mRNA表达均升高与PMS肝气逆证中枢发病机制关系密切。苏云祥等[35]认为通过经前舒颗粒上调海马和下丘脑中5-HT1A受体的表达, 可能是治疗PMS肝气郁证的作用机制之一。

在Halbreich的研究中指出多巴胺受体激动剂，特别是溴隐停，对PMS患者导致的乳腺痛可能有效[36]。徐凯勇等[37]在大鼠实验研究中发现PMS肝气逆证模型大鼠下丘脑、肾上腺中DA含量与正常组相比显著升高，这提示下丘脑、肾上腺中DA含量变化与PMS肝气逆证发病有关。梁洁莎[38]在探讨从肝论治PMS的研究中发现中、西药组不仅减轻患者临床症状，还可降低患者排卵期的单胺氧化酶（MAO），降低月经期的DA和升高排卵期的脑源性神经营养因子（BDNF）。这揭示了MAO、DA、BDNF在PMS患者不同月经周期的差异可能是其发病的物质基础。Martignoni等[39]认为痛经、PMS发生均与中枢内DA系统密切相关。

乔明琦等[40]选取200例PMS肝气逆证患者，使用经前平颗粒后在尿检中发现该证患者Ad、NE均得到显著改善，这提示PMS肝气逆证与Ad、NE含量变化有关。孙敬昌等[41]在PMS肝气逆证猕猴模型血清及尿检中，发现造模前后NE含量有显著性差异，PMS肝气逆证宏观表现（如猕猴活动量较之前明显减少、攻击性下降、叫声减少等）与NE的含量升高有关，这提示NE含量升高可以缓解PMS部分症状。Wei等[42]研究发现经前抑郁大鼠模型大鼠血清雌激素和黄体酮水平、海马异孕酮、5-HT、NE和GABA水平及表达均有显著变化。综上所述，单胺类神经递质5-HT、DA、NE水平变化均参与PMS的发病机制，这提示我们调节单胺类神经递质可以减轻患者经前症状。

2.2.2氨基酸类神经递质
Rapkin等[31]认为GABA是紧张、焦虑、警惕性高及癫痫发作的重要调节器。5-HT与GABA等在PMS的生理病理学基础上发挥重要作用。冯玉等[43,44]研究表明PMS肝气逆证大鼠血清、大脑皮层及下丘脑中GABA、Glu含量变化与PMS肝气逆证关系密切，白香丹胶囊通过调节血清及大脑皮层中GABA、Glu表达发挥疗效。王杰琼[45]研究发现PMS肝气逆证的发病机制与中枢不同脑区GABAA受体β2亚基mRNA表达量升高有关。谭倩等[46]研究证实PMS肝气逆证的发生可能与GABABR亚基表达的下调密切相关。Iba等[47]使用一种草药（IHW），通过增加杏仁核中β2亚基和BDNF来增加GABAA受体介导的信号传导，用以治疗与PMS相关的焦虑女性，这说明了GABAA受体增加可以减弱PMS患者的焦虑样行为，GABAA受体的上调与PMS症状关系密切。

孙鹏等[48]发现舒郁胶囊可能通过抑制中枢神经系统海马中Glu与GABA比值下降治疗PMS肝气郁证。也有研究人员认为女性月经周期谷氨酸呈周期性变化，PMS患者对这类变化格外敏感[49]。谷氨酸与GABA共同维持神经功能正常运转，若Glu与GABA的稳态平衡被打破，很可能出现焦虑、抑郁、狂躁等情志病，因此可认为Glu、GABA平衡失调是导致PMS产生的原因之一。综上，GABA受体逐渐称为研究的焦点，另外，四氢孕酮与GABA及其受体之间具体作用机制对情感障碍疾病的调节日益受到广泛关注。

2.2.3肽类神经递质
Giannini等[50]在月经周期测量β-内啡肽、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促卵泡激素、皮质醇等水平变化，发现β-内啡肽下降幅度明显更大，推测PMS 的症状可能与β-内啡肽有关。Watson等[51]同时观察PMS患者和正常受试者黄体期、卵巢期发现PMS患者皮质醇、β-内啡肽含量、痛阈值等低于正常受试者，这提示皮质醇、β-内啡肽含量低有可能引起PMS。Straneva等[52]在研究女性月经卵泡期和黄体期疼痛敏感性和疼痛模块机制（如β-内啡肽水平），发现PMDD患者疼痛时间更短、强度更大且在黄体期β-内啡肽水平较低，这提示内源性阿片肽类药物可能在病理生理学上与PMDD相关。

与应激关系密切的NPY无论在外周还是在中枢都起着重要的调节作用，Ishida等[53]通过动物实验结果表明NPY输注到大鼠海马CA3区会通过Y1受体产生抗抑郁样活性，并通过Y2受体产生减弱作用。有研究表明在慢性应激压力源下大鼠展示出抑郁样行为，血浆、海马NPY含量明显下降，且在海马内注射5-HT或神经肽可抑制或阻止慢性应激刺激产生的各种行为变化[54]。前额叶皮层与情绪相关，功能性磁共振成像结果显示，神经肽Y水平低的实验对象看到负面词汇时前额叶皮层反应强烈，而神经肽Y水平高者反应较弱，这提示神经肽水平变化与负性情绪程度相关。

调节CRH的兴奋性递质主要有乙酰胆碱和5-HT，抑制性递质为儿茶酚胺和GABA。戴若以等[55]实验证明慢性束缚应激可致大鼠下丘脑BDNF、GAP-43蛋白表达上调，CRH1R阻断剂可逆转下丘脑BDNF和GAP-43蛋白的表达，改善类抑郁症状。张春虎等[56]研究发现柴胡疏肝散可改善小鼠抑郁行为，降低血浆皮质醇含量及额叶皮质、下丘脑CRH mRNA的表达。肽类神经递质对情绪也有重要的调节作用，焦虑、抑郁、疼痛等负性情绪可能通过调节肽类神经递质得到缓解。

2.3遗传
国内外对遗传的研究为PMS发病机制提供了新的探索思路。Kendleret等[57]观察到经前期综合征和神经症症状具有不同的遗传和环境决定因素。双胞胎研究也发现与遗传相关，Jahanfar等[58]通过研究发现经前综合征单卵双胞胎和双卵双胞胎患病率为43.0%和46.8%。Kendler对同一样本进行经前症状回顾及不同影响因素分析，发现经前症状随时间推移是稳定的，遗传率估计约为56%[59]。以上研究表明PMS发生存在强烈的遗传因素。此外，有研究人员发现基因与PMS发病相关，Sharma[60]认为苦味受体基因TAS2R38与PMS易感性和严重程度显著相关。Yen等[61]跟踪59名PMDD患者和74名志愿者两个月经周期，发现HTR1A (rs6295)的G/G基因型与经前期工作记忆受损和经前期认知功能下降有关。Huo等[62]发现ESR1内含子4中的四种不同单核苷酸多态性（SNPs）在PMDD患者中发生的可能性高于健康对照组，此外发现了PMDD女性的某些心理特征与ESR1中的SNPs之间的关联，2017年的综述研究与此一致[63]。这提示ESR1可能与PMDD的发生有关。由此可见，亲代遗传、TAS2R38及HTR1A (rs6295) 的 G/G 基因型、ESR1是可能是PMS发病机制的一个影响因素。

2.4个性心理特征和社会环境变化
张德利等[64]对青春期女生的问卷调查显示PMS发生率高且症状轻，具有一定个性的特征基础，说明PMS发生与个性心理特征有关。安晓妤等[65]对医学专科女生的问卷调查发现，PMS发生率为49.2%，焦虑、抑郁、愤怒、愤怒内向因子得分阳性高于阴性，乐观、社会支持、愤怒外向因子得分低于阴性，这提示PMS与C型人格存在相关性。张永爱等[66]对不同地区12所大学女生调查，发现不同个性女生的PMS症状存在差异，情绪不稳定型高于情绪稳定型，这提示个性特征差异影响PMS症状及严重程度。付磊强[67]通过长达两年对108例PMS患者的观察，发现心理异常状态、社会生活不良刺激、个性特征等因素与PMS肝郁型患者有内在联系。李改娟[68]对1004名在校女生调查显示，饮食习惯、睡眠时间、体育锻炼等因素对PMS的发生有影响，这告诉我们生活习惯与PMS密切相关。一项研究表明从月经周期的卵泡晚期到黄体晚期，症状明显增加的女性更有可能注意到消极的生活事件从而加重经前症状，这提示生活因素是其发病的一个影响因素[69]。有研究发现吸烟尤其是在青春期和青年期，可能会增加中度至重度 PMS 的风险[70]。Patricia等[71]认为铁、钾、锌等矿物质影响PMS的发展，摄入大量铁、锌可减少患PMS风险, 摄入大量钾会增加PMS风险。这提示对PMS患者进行适当的心理治疗及调节生活状态可能是减轻其症状加重的有效方法。

3.问题与展望
中医学认为本病发生关键机制以肝为主，与脾肾心密切相关，涉及冲任及气血影响。综合以上研究结果分析PMS的关键发病机制为肝失疏泄；肝之气血不足，致心神失养；肝肾同源，肝阴肝血亏虚易致肾阴、肾精不足；肝气横逆犯脾，致脾之化生气血不足；肝功能失常影响冲任、气血失和共同导致疾病的发生。随着现代医学研究不断深入，卵巢类固醇激素、中枢神经递质（5-HT、DA、NE）、亲代遗传、个性心理差异及社会环境复杂多变等均对PMS有重要影响。在临床治疗方面，首先从日常生活入手，调节生活方式，注意保持心情舒畅；早期诊治，以肝为主，防止疾病迁延恶化，依据其临床表现兼顾他脏，另外还需注意养护气血。此外，联合治疗、正念干预及补充替代疗法（如香薰疗法）等依据患者自身情况选择适当的干预方法以达到最佳效果。本文从中西医两个方面分类规整发病机制，以期为药物的创新研发提供理论支持及研究方向。虽中西医关于PMS发病机制的研究已有很大进步，仍难从内在及更深的层次揭示其内在机理变化，对于患者个体的研究仍停留在宏观层面，缺少对深层机制的报道，这也是急需解决的问题。只有揭示其详细的发病机制，临床治疗才能有针对性的进行，从而才能提供更恰当的治疗方式，提高PMS患者的身心生活质量。因此，未来需要进行更深入的科学研究。

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